• Кафедра онкологии и ЛТ

Ангиоматоз Гиппеля-Линдау (VHL-синдром)


Болезнь Гиппеля–Линдау характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования и развитием различных опухолей и кист в центральной нервной системе (ЦНС) и других внутренних органах. Частота встречаемости заболевания 1:36 000. Для заболевания характерна неполная пенетрантность и зависимость ее от возраста. Так, к 65 годам она достигает 90 %. Наиболее характерным типом опухоли в VHL является гемангиобластома, которая является доброкачественной опухолью, состоящей из новообразованных кровеносных сосудов. Гемангиобластомы могут быть обнаружены в центральной нервной системе (ЦНС) и сетчатке и могут вызывать осложнения, включая атаксию и потерю зрения. Кисты также являются очень распространенным проявлением VHL и происходят в почках, поджелудочной железе и половых путях. Почечная клеточная карцинома (РСС) и панкреатические нейроэндокринные опухоли также наблюдаются с ВГЛ. Эндолимфатические мешочные опухоли, обнаруженные во внутреннем ухе, можно наблюдать у пациентов с ВГЛ.

Приоритет изучения данной болезни принадлежит шведскому патологу A. Lindau , обнаружившему в 1926 г., что ангиоматозные узлы в мозжечке - проявление общего процесса, для которого характерно наличие множественных туморозных образований в сетчатке (они были описаны немецким офтальмологом Е. von Hippel в 1904 г.) и других органах. Изолированное поражение сетчатки известно под названием ангиоматоза Гиппеля, при наличии внеглазных проявлений речь идет о болезни Гиппеля-Линдау.

Известно более 25 проявлений болезни Гиппеля-Линдау, самое частое из которых - ретинальный ангиоматоз (45-78% случаев). Церебеллярная гемангиобластома наблюдается у 1/3 пациентов, а по данным A.M. Spence - у 70% больных, у 25% пациентов констатируются ренальные поражения, у 24% - вовлечение поджелудочной железы.

Ретинальный ангиоматоз может проявляться в любом возрасте (с раннего детства до 60 лет) , но чаще в возрасте 25 лет.

Краткий исторический очерк.

Первое описание заболевания принадлежит Fuchs (1882 г.). Впервые распознал ангиоматозную природу выявленных изменений сетчатки в 1894 г. T. Collins. В 1904 г. von Hippel описал 2 пациентов с подобными изменениями. A. Lindau (1926 г.) показал связь между ангиоматозным поражением сетчатки и кистозными опухолями в ЦНС и других органах. K. L. Melmon и S. W. Rosen(1964 г.) ввели понятие «болезнь Гиппеля–Линдау» . В случае болезни Гиппеля обнаруживается только ретинальная ангиома.

ЭТИОЛОГИЯ.

В 1993 г. был клонирован ген болезни Гиппеля-Линдау (VHL ген), локализованный в 3р25-3р26 на коротком плече третьей хромосомы. VHL ген кодирует белок, состоящий из 284 аминокислот. VHL гены могут изменять экспрессию протоонкогенов и рост супрессорных генов во время эмбриогенеза. pVHL в первую очередь ответственен за деградацию гипоксически-индуцируемого фактора (HIF), который является белком, ответственным за регулирование кислорода в клетках. Генетические мутации VHL приводят к изменениям pVHL на сайте связывания HIF-1-alpha. В результате pVHL эффективно не связывается с HIF-1-альфа, что, в свою очередь, приводит к транскрипции нескольких генов и последующей регуляции факторов роста, включая эритропоэтин, фактор роста эндотелия сосудов и другие гены, участвующие в поглощении глюкозы и метаболизме. Аномальный или отсутствующий pVHL приводит к образованию кист и гиперваскулярных опухолей, характерных для VHL.

Мутационный анализ VHL гена может дать возможность специфической диагностики болезни и успешно применяется для идентификации асимптоматически протекающих случаев.

Эпидемиология.

VHL- аутосомно-доминантное заболевание с высокой проникающей способностью, что приводит к раннему началу и яркой клинической картине (Рисунок №1).

Предполагаемая распространенность VHL составляет от 1: 30 000 до 1: 50 000 с 6000 до 7000 пациентов, затронутых в Соединенных Штатах. Страдают мужчины и женщины в равной степени . Средний возраст начала составляет 26 лет ( чаще от 18 до 30 лет). Кисты почек встречаются у 59%- 63% пациентов. Гемангиобластомы ЦНС встречаются у 13%- 72%. Ретинальные гемангиобластомы встречаются у 45%- 59%. Эндолимфатические мешочные опухоли встречаются от 2% - 11%. Панкреатические поражения встречаются у 17% - 56%, а феохромоцитомы встречаются от 0% -60%.

Клиническая классификация болезни.

H. P. Neumann и O. D. Wiestler (1991 г.) по

клиническим признакам разделили болезнь Гиппеля–Линдау на 2 типа:

1 тип — без феохромоцитомы;

2 тип — с феохромоцитомой;

2А (с феохромоцитомой);

2В (с феохромоцитомой и почечноклеточной карциномой).

2с (При генетическом исследовании у таких пациентов выявляются мутации VHL-гена, при которых VHL-белок сохраняет способность участвовать в процессах деградации индуцированных гипоксией факторов (HIF1α, HIF2α), но нарушается его связь с фибронектином и формирование экстрацеллюлярного матрикса, а также происходит накопление атипичной протеинкиназы λ, что приводит к подавлению апоптоза в надпочечниках).


Патогенез ангиоматоза Гиппеля-Линдау (VHL-синдром) (рисунок №1).

Гипоксией индуцируемый фактор- транскрипционный фактор, обеспечивающий повышение экспрессии VEGF и рецепторов VEGF в ответ на уменьшение содержания кислорода (гипоксию). Akt = RAC-альфа серин / треонин-протеинкиназа; CBP = cAMP-ответный элемент-связывающий белок; c-Myc = Myc proto онкоген; Cul2 = cullin 2; E2 = E2 убиквитин-конъюгирующий фермент; EGF = эпидермальный фактор роста; EGF-R = рецептор эпидермального фактора роста; eIF-4E = эукариотический фактор инициации трансляции 4E; ERK = внеклеточная сигнально-регулируемая киназа; FGF-R = рецептор фактора роста фибробластов; H-RAS = вирусный онкоген саркомы крысы Харви; HRE = элементы, чувствительные к гипоксии; HSP90 = белок теплового шока 90; IGF = инсулиноподобный фактор роста; IGF1-R = инсулиноподобный рецептор фактора роста-1; MAX = myc-ассоциированный фактор X; mTORC1 = мишень рапамицина у млекопитающих 1 ; mTORC2 = мишень рапамицина у млекопитающих 2; NF1 = нейрофибромин 1; NF-κB = ядерный фактор kappa B; NGF = фактор роста нервов; p300 = гистон-ацетилтрансфераза р300; PHD = белок домена пролилгидроксилазы; PI3K = фосфоинозитид-3-киназа; pVHL = белок фон Хиппель-Линдау; Raptor = регуляторный связанный белок mTOR; Ras = гены и белки, которые кодируют малые G-белки (малые ГТФазы).; RET = Ret-онкоген; Rbx1 = RING-box-белок 1- кодируется геном RBX1; Rheb = Ras-ГТФ-связывающий белок, относящийся к суперсемейству Ras, который участвует в регуляции клеточного цикла.; S6K = S6-киназа; SDH = сукцинатдегидрогеназа; SSAT2 = спермидин / спермин N1-ацетилтрансфераза 2; TGFα = трансформирующий фактор роста; TMEM127 = трансмембранный белок 127; TSC1 / 2 = TSC1 (TSC Complex Subunit 1) is a рrotein сoding gene.; UQ = убиквитин; VEGF-R = рецептор фактора роста эндотелия сосудов.


Рисунок №1

Основные клинические проявления:

Кардинальными признаками болезни Гиппеля–Линдау является наличие ангиомы сетчатки и ангиобластомы мозжечка. Также может выявляться гемангиома спинного мозга, феохромоцитома, почечноклеточная карцинома, гемангиомы легких, печени, множественные кисты поджелудочной железы, почек, придатка яичка, яичника. Наличие опухолей почек, мозжечка часто сопровождается развитием полицитемии.

Наиболее частым и ранним проявлением болезни Гиппеля–Линдау является ретинальная ангиома (Рисунок №2). Выделяют также гемангиобластомы зрительного нерва и юкстапапиллярные гемангиомы, но встречаемость их реже. Ангиомы- скопления ангиобластных и астроглиальных клеток, клинически они проявляются только при значительном росте опухоли. Гемангиомы наиболее часто локализуются в височной половине сетчатки. Часто имеет место множественный и билатеральный характер роста опухоли. Рост опухоли сопровождается увеличением калибра питающих и дренирующих сосудов, появлением экссудатов, отслойкой нейроэпителия, в том числе в макулярной зоне. Отслойка нейроэпителия, кистозный отек в макулярной зоне характеризуются большей выраженностью и развиваются чаще при юкстапапиллярной ангиоме, чем при периферической. В последующем может формироваться эпиретинальная мембрана.

Осложнение: значительное увеличение ангиоматозного узла может приводить к экссудативной отслойке сетчатки, кровоизлияниям в стекловидное тело. Также возможно развитие осложненной катаракты, глаукомы, иридоциклита.

J. Siegelman выделяет следующие стадии ангиоматоза сетчатки (Рисунок №3).

Стадия I: характеризуется наличием красного пятна на сетчатке. Нет активных сосудов, нет экстравазального выхода флюоресцеина и нет питающих сосудов.

Стадия II: определяются слегка проминирующий красный узел, активные сосуды, выход флюоресцеина, минимальные питающие сосуды.

Стадия III: характеризуется наличием проминирующего сферического узла, экссудатом на ангиоме и в макулярной зоне, геморрагиями, выраженными питающими сосудами и микроаневризмами в окружающей сетчатке. При флюоресцентной ангиографии определяется активное просачивание красителя.

Стадия IV: ангиома с экссудативной отслойкой сетчатки.

Стадия V: тотальная экссудативная отслойка сетчатки, катаракта, фтизис глазного яблока.


Рисунок №2 ( ангиоматозный узел на средней периферии глазного дна с отёком и массивным отложением экссудата на сетчатке).

При нарушении работы мозжечка следующие клинические симптомы:

1)шаткость походки ;

2) нарушение координации движений ;

3)тремор;

4)нистагм.

Также для этого заболевания может быть выявлено повышение внутричерепного давления, которое связано с нарушением оттока ликвора из мозга, для данного состояния характерно:

1) головная боль, которая имеет разлитой характер;

2)тошнота и рвота;

3)повышенная утомляемость и слабость.

Заболевание также сопровождается развитием опухолевых образований в различных органах и системах:

1)учащение сердцебиения – характерны для опухолевого образования в мозговом слое надпочечника;

2)отечность рук, ног, лица – наблюдается при патологических процессах в почках;

3)бесплодие и болевые ощущения в яичках – характерны для опухолей яичек; 4)диарея, ощущение сухости в ротовой полости и постоянная жажда – наблюдается при опухоли поджелудочной железы;

5)снижение остроты зрения или полная его потеря – сопровождает появление сосудистой опухоли сетчатки.

Также при данном заболевании наблюдается появление феохромоцитомы - это опухоли, вызывающие катехоламин, которые могут возникать в контексте синдрома фон Гиппеля-Линдау (VHL) и множественной эндокринной неоплазии типа 2 (MEN2).

Диагностика.

Идентификация гетерозиготного патогенного варианта pVHL с использованием молекулярно-генетического тестирования устанавливает диагноз VHL, даже если клинические и рентгенографические данные не патогмоничны для данного заболевания. Различные клинические критерии могут использоваться для установления диагноза, такого как гемангибластома ЦНС в сочетании с висцеральным проявлением ВГЛ, или любое клиническое проявление, если в анамнезе присутствует семейная история ВГЛ.

Фундакоскопия может выявлять гемангиобластомы сетчатки, а также связанные с ней осложнения, такие как: отслойка сетчатки, отек макулы или катаракта. Глаукома может быть обнаружена при тонометрии. Аудиологическая оценка должна проводиться для оценки при снижении и потери слуха, которая может быть вызвана опухолями эндолимфатического мешка.

Лабораторные исследования включают катехоламины в сыворотке и моче, которые могут помочь в диагностике феохромоцитомы.

Исследования визуализации играют важную роль в выявлении: гемангиобластомы ЦНС могут быть обнаружены на МР головного и спинного мозга- типичное проявление: кистозное поражение. Около 80% будут развиваться в головном мозге и 20% в спинном мозге. Кисты почек можно обнаружить на УЗИ, МРТ или КТ и, как правило, двусторонние, множественные. Феохромоцитомы могут быть обнаружены при КТ или МР- исследовании. Как правило, панкреатические кисты и опухоли обнаруживаются на КТ. Кисты поджелудочной железы также можно визуализировать на УЗИ.

Первоначально диагностика данного заболевания начинается cо:

1) сбора анамнеза. Следует задать такие вопросы как: когда возникли головные боли, ухудшение остроты зрения, шаткость походки; имеются ли у ближайших родственников аналогичные симптомы; есть ли у членов семьи онкологические заболевания;

2) общий и неврологический осмотр, во время которого нужно оценить работу мозжечка. Для этого определяют наличие шаткости походки и проблем с координацией движений;

3) осмотр глазного дна, который позволит выявить опухолевые образования сетчатки и симптомы внутричерепного давления – они заключаются в бледности и размытости границ диска зрительного нерва;

4) общий и биохимический анализ крови. При развитии опухоли в поджелудочной железе данное исследование отобразит увеличение объема глюкозы в крови; биохимическая диагностика феохромоцитомы основана главным образом на измерениях свободных метанефринов в плазме или моче, которые обычно имеют больший диагностический вес, чем плазма, или катехоламины в моче.

5) компьютерная и магнитно-резонансная томография. При помощи данных процедур можно оценить строение мозга и выявить опухолевые образования в мозжечке;

6) ультразвуковое исследование- исследуют почки, печень, поджелудочную железу;

7) в диагностике множественной формы феохромоцитомы используют метод визуализации с радиофармацевтическим препаратом 123I-метайодобензилгуанидина (MIBG) или 18F-фтородопамина (только в США);

8) консультация специалистов узкого направления.

При подозрении на болезнь Гиппеля-Линдау человека направляют к генетику, офтальмологу, нейрохирургу.

Лечение.

Описаны случаи спонтанного регресса ретинальных гемангиом, но они встречаются очень редко. На сегодняшний день существуют следующие методы лечения: термокоагуляция, криопексия и лазеркоагуляция. Применение диатермокоагуляции возможно как изолированно, так и в сочетании с дренированием субретинальной жидкости, введением в полость глаза газа при выраженной экссудативной отслойке сетчатки. Криопексия эффективна при начальных стадиях развития ангиомы, когда еще нет выраженной экссудации и ангиоматозный узел не удален от склеры.

Лазерные технологии занимают на сегодняшний день доминирующие позиции в лечении больных с ретинальными гемангиомами. Для лечения перипапиллярной гемангиомы D. N. Parmar с соавт. предлагают использовать методику транспупиллярной термотерапии. A. Obana с соавт. для пациентов с папиллярной гемангиомой, у которых невозможно применение лазеркоагуляции, предлагает использовать метод фотодинамической терапии. D. Raja с соавт. предлагают наружную лучевую терапию узконаправленным пучком, как метод, дополняющий стандартную лазеркоагуляцию при ее неэффективности. B. Junker с соавт. считают, что большие гемангибластомы сетчатки более эффективно лечить с помощью брахитерапии. Фотодинамическая терапия используется в комбинации с интравитреальным введением лекарственных препаратов для повышения эффективности лечения. S. Dahr с соавт. (2007 г.) использовали интравитреальное введение пегаптаниба (Макугена) для лечения юкстапапиллярных и больших периферических ангиом. В то же время S. Michels с соавт. сообщили об удачном опыте применения ранибизумаба (Люцентиса) интравитреально. M. Farah с соавт. (2001 г.) в далеко зашедших случаях предлагают использовать трансретинальное лигирование питающего сосуда с витрэктомией и последующей лазеркоагуляцией.

В апреле 2004г. Было опубликовано исследование, проведенное группой авторов Yip L., Lee J.E., Shapiro S.E., Waguespack S.G., Sherman S.I. et al. По поводу хирургического лечения наследственной формы феохромоцитомы. Остается один спорный, на сегоднешний день не разрешенный вопрос пожизненной терапии кортикостероидами и риска развития первичного гиперальдостеронизма, синдрома Иценко- Кушинга, связанных с двусторонней тотальной адреналэктомией.

Ученые исследовали большую группу пациентов с наследственной феохромоцитомой для оценки постхирургических исходов и осложнений, особенно у тех, кто подвергся щадящей резекции надпочечника с сохранением коркового слоя- « кортикальной щадящей адреналэктомии». Ретроспективно проанализировали результаты всех пациентов с гистологическими диагнозами наследственной феохромоцитомы. Семейное заболевание первоначально определялось с помощью анализа родословной, генетического тестирования как для множественной эндокринной неоплазии (MEN) типов 1, 2A, так и 2B, так же для болезни Гиппеля-Линдау (VHL); нейрофиброматоза типа 1 (NF-1).

Результаты данного исследования были следующие: надпочечниковые феохромоцитомы присутствовали у 56 из 59 пациентов (95%): MEN2A (39), MEN2B (7), VHL (6), MEN1 (2), NF-1 (2). Параганглиомы (экстраадренальные феохромоцитомы) присутствовали у 3 из 59 пациентов (5%): FP (2) и NF-1 (1). Тридцати восьми из 56 пациентов были проведены общие или субтотальные двусторонние адреналэктомии. Острая надпочечниковая недостаточность произошла у 4 из этих 38 пациентов (11%). Адреналэктомия с использованием эндовидеоскопического доступа была выполнена у 26 пациентов, которым была проведена двусторонняя резекция надпочечников; 17 (65%) пациентов были независимыми от заместительной терапии кортикостероидами приблизительно 71 мес. Повторный эпизод развития феохромоцитомы наблюдался в резецированных надпочечниках у 3 из 30 пациентов (10%), которым проводились односторонние или двусторонние кортикальные адреналэктомии. Метастатическая болезнь не развилась ни у одного пациента с феохромоцитомой, но имела место у двух из трех пациентов с параганглиомами.

Можно сделать следующие выводы: данные исследования свидетельствуют о том, что кортикальная щадящая адреналэктомия может помочь успешно избежать необходимости заместительной терапии кортикостероидами у большинства пациентов, которые подверглись двусторонней адреналэктомии. Долгосрочное наблюдение за такими пациентами должно включать мониторинг остаточной железы на предмет рецидива феохромоцитомы с ежегодным биохимическим скринингом.

Дифференциальная диагностика.

Дифференцировать болезнь Гиппеля–Линдау необходимо с

1) ретинитом Коатса;

2) рацемозной гемангиомой (синдром Wyburn–Mason);

3)ретинальными микроаневризмами.

Гемангиобластому зрительного нерва необходимо дифференцировать с:

1)передней ишемической нейрооптикопатией;

2)папиллитом;

3)саркоидозным поражением;

4) отеком диска зрительного нерва.

Профилактики болезни Гиппеля- Линдау не существует, так как заболевание является генетически- детерминированным.

В исследовании, проведенном Eisenhofer G., Walther MM. et al. были рассмотрены механизмы, связывающие различные биохимические и клинические фенотипы феохромоцитомы при синдроме множественной эндокринной неоплазии типа 2 (MEN 2) и синдроме Гиппель-Линдау (VHL) с различиями в экспрессии тирозингидроксилазы (TH), фермента, ограничивающего скорость синтеза катехоламина и N-метилтрансферазы фенилэтаноламина (PNMT), фермента, который превращает норадреналин в адреналин. Клинические симптомы феохромоцитомы, а также выработка при данной локализации опухоли катехоламинов и метанефринов и экспрессии TH и PNMT были исследованы 30 пациентов с ВЛЛ (с надпочечниковыми феохромоцитомами). У двух пациентов были выявлены: более яркая клиническая картина, а также более высокий уровень гипертензии (главным образом пароксизмальный) и высокие концентрации метанефринов в плазме, но парадоксально ниже концентрации катехоламинов в плазме, чем у пациентов с ВГЛ. У двух других пациентов были повышенные концентрации в плазме метабинола адреналина, метанефрина, тогда как у пациентов с ВГЛ наблюдалось определенное увеличение метаболита норадреналина, норметанефрина. Вышеуказанные различия в клиническом проявлении в значительной степени объяснялись более низким содержанием катехоламинов в тканях и экспрессией TH и незначительными запасами эпинефрина и экспрессией PNMT в феохромоцитомах от VHL, чем у пациентов с MEN 2.

Заключение: таким образом, мутационно-зависимые различия в экспрессии генов, контролирующих синтез катехоламина, представляют собой молекулярные механизмы, связывающие мутацию с различиями в клинических проявлениях феохромоцитомы у пациентов с MEN 2 и синдромом VHL.

Клиническое наблюдение.

Пациентка, 31 год. Семейный анамнез не отягощен. Появились жалобы на резкую, периодическую болезненность в животе, не связанную с приемом пищи.

Было выполнено КТ- исследование ( Рисунок №4) и выявлена неоднородное новообразование масса (13 × 9 × 7 см) в области хвоста поджелудочной железы с желудочной инвазией и также выявлены несколько кист в поджелудочной железе. При радиоизотопном сканировании обнаружено поражение левого надпочечника.

После выполнения полного спектра диагностических исследований пациентке выполнена резекция опухоли поджелудочной железы, частичная гастерэктомия, левая адреналэктомия.


Рисунок №4 (КТ- исследование органов брюшной полости с контрастом, демонстрирующая неоднородную твердую массу (13 × 9 × 7 см), локализованную в области хвоста поджелудочной железы).

Далее было выполнено гистологическое исследование, результаты его были следующие: дифференцированная нейроэндокриннная карцинома с низкой степенью злокачественности с вовлечением ткани желудка и левого надпочечника.Кисты поджелудочной железы имели доброкачественный характер.

В течении 3 лет наблюдалась стойкая ремиссия. Спестя 3 года выполнено КТ- исследование органов брюшной полости в рамках контрольного обследования и выявлены следующие изменения: гетерогенные новообразования в обеих почках, при выполнении в дальнейшем биопсии и гистологического исследования данных новообразований: почечно-клеточная карцинома(РСС).

Далее выполнена МРТ головного мозга (Рисунок№5) по результатам обследования: мозжечковые гемангиобластомы. Была проведена частичная нефрэктомия. Молекулярно-генетическое тестирование: c.481C> T (p.R161 * CGA> TGA), по результатам данного тестирования: характерна болезнь VHL .


Рисунок №5 (МРТ- исследование головного мозга с контрастом, визуализируются узлы в мозжечке размером =20 мм в правой яремной ямке).

Через год после проведения нефрэктомии у пациентки развился перитонит, который оказался результатом перфорации язвы Гистологическое исследование язвы: нейроэндокринная карцинома. Затем, в следующем году, МРТ головного мозга выявила 4 новообразования в мозжечке, что указывает на множественные гемангиобластомы.

Пациентке начата лекарственная терапия : октреотид (Sandostatin LAR) и everolimus (Afinitor).

При повторных контрольных исследованиях после начала лекарственной терапии прогрессирования заболевания не выявлено.

Заключение: в данном клиническом наблюдении представлена молодая пациентка с нейроэндокринной опухольюподжелудочной железы в качестве первой презентации VHL без отягощенного семейного анамнеза болезни VHL. В дальнейшем у пациентки развились РСС, кисты почек, гемангиобластомы головного мозга в течение 8-летнего наблюдения. Для таких пациентов необходимо регулярное наблюдение с помощью визуализации (УЗИ, КТ, МРТ) необходимо для наблюдения за предыдущими поражениями и выявления новых VHL- ассоциированных опухолей.

Список литературы:

1) Кацнельсон Л. А., Форофонова Т. И., Бунин А. Я. Сосудистые заболевания глаз. — М.: Медицина, 1990. — 272 с.

2) Aiello L. P., George D.J., Cahill M. T. et al. Rapid and durable recovery of visual function in a patient with von Hippel-Lindau syndrome after systemic therapy with vascular endothelial growth factor receptor inhibitorsu5416 // Ophthalmology. — 2002. — Vol. 109. — P. 1745–1751.

3) Aumiller M. S. Juxtapapillary hemangioma: a case report and review of clinical features and management of von Hippel-Lindau disease // Optometry. – 2005. — Vol. 76. — P. 442–449.

4) Bornfeld N., Kreusel K. M. Capillary hemangioma of the retina in cases of von Hippel-Lindau syndrome. New therapeutic directions //Ophthalmologe. — 2007. — Vol. 104, N. 2. — P. 114–118.

5) Brauch H., Kishida T., Glavac D. et al. Von Hippel-Lindau (VHL) disease with pheochromocytoma in the Black Forest region of Germany: evidence for a founder effect // Hum. Genet. — 1995. — Vol. 95. —P. 551–556.

6) Cardoso R. D., Brockhurst R. J. Perforating diathermy coagulation for retinal angiomas // Arch Ophthalmol. — 1976. — Vol. 94, N 10. — P. 1702–1715.

7) Chew E. Y. Ocular manifestations of von Hippel-Lindau disease: clinical and genetic investigations // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. — 2005. — Vol. 103. — P. 495–511.

8) Iliopoulos O., Ohh M., Kaelin W. G. pVHL(19) is a biologically active product of the von Hippel-Lindau gene arising from internal translation initiation // Proc. Nat. Acad. Sci. — 1998. — Vol. 95. — P. 11661–11666.

9) Gordan JD, Simon MC. Hypoxia-inducible factors: central regulators of the tumor phenotype. Curr Opin Genet Dev. 2007;17:71–7.

10) Mannelli M, Ercolino T, Giache V, Simi L, Cirami C, Parenti G. Genetic screening for pheochromocytoma: should SDHC gene analysis be included? J Med Genet. 2007;44:586–7.

11) Brouwers FM, Vortmeyer A.O., Лубенский Я., Хуан С., Абу- Асаб MS, Pacak K. et al. Endocr Relat Cancer. 2007.

12) Jochmanová I1, Yang C, Zhuang Z, Pacak K. J.Natl Cancer Inst. 2013 Sep 4. Hypoxia-inducible factor signaling in pheochromocytoma: turning the rudder in the right direction.

13) Yaghobi Joybari A ., Azadeh P.Disease von Hippel-Lindau with the participation of several organs: a report on the disease and an 8-year clinical course followed by follow-up.

14) Maguy I. Mikhail; Achint K. Singh. Von Hippel Syndrome Lindau Un of Texas Health Sci Ctr San Antonio. October 20, 2017.

15)Widimský J Jr., Zelinka T., Petrák O., Strauch B., Safarík L., Kasalický M., Vranková A., Holaj R. Diagnostic and therapeutic procedures in pheochromocytoma: current trends. Vnitr Lek. 2007 Apr;53(4):428-33;

16) Yip L., Lee J.E., Shapiro S.E., Waguespack S.G., Sherman S.I., Hoff A.O., Gagel R.F., Arens J.F., Evans D.B. Surgical management of hereditary pheochromocytoma. Am Coll Surg. 2004 Apr;198(4): 525-34.

#VHLсиндром #генетика #ангиоматозГиппеляЛиндау #VHLген

Просмотров: 256
Напишите нам, если у вас возникли вопросы:

Информация, представленная на сайте, несет ознакомительный характер и не является рекомендацией для лечения конкретного больного.

Тактика лечения определяется коллегиально врачами-онкологами.

Russia, Moscow

© 2017-2019 by V.Varvara