• Кафедра онкологии и ЛТ

ДЖЕНЕРИК — ДЕШЕВО И ОПАСНО. ТАК ЛИ ЭТО?

Стоимость дженериков — лекарств, которые выпущены после того, как закончился патент у компании, сделавшей первое лекарство с таким действующим веществом, — как правило, гораздо меньше стоимости оригинальных препаратов. Но нередко врачи и сами пациенты настаивают на приобретении лекарств определенного бренда, считая их по умолчанию более качественным. Что дает нам уверенность в эквивалентности оригинальных лекарств и дженериков? Научные данные.





Перспектива приобретения того же лекарства с меньшими затратами заманчива для всех, кто много тратит на лекарства: как для пациента, так и для страховых компаний. Экономия огромна: цены на лекарство могут упасть на 90%, как только заканчивается патентная защита и на рынок начинают выходить аналоги, произведенные другими компаниями. Вы возможно замечали, что для рецептурных препаратов в рецептах указывается, по правилам, только действующее вещество. Таким образом, фармацевт может предложить вам несколько вариантов на выбор, от оригинального препарата до дженериков. Однако зачастую, врач либо все же рекомендует вам купить препарат с определенным торговым названием, либо, напротив, фармацевт предлагает вам вариант «на свой вкус», если вы, конечно, не спросите отдельно о других опциях. Заблуждения, касающиеся различных вопросов, включая производственные стандарты и эффективность дженериков, встречаются часто. Эта статья — обзор научных данных об оценке дженериков.  Также мы обсудим концепцию биоэквивалентности, подтверждение которой гарантирует нам взаимозаменяемость различных лекарств.


Что такое дженерик?


То, что входит в понятие «дженерик», может различаться в зависимости от страны и зависеть как от медицинской практики, так и от нормативных требований. Наиболее распространенным является определение, которое используется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

Дженерический лекарственный препарат — это лекарственный препарат, который обычно предназначен для замены инновационного лекарственного препарата, он выпускается без лицензии компании, производящей инновационный лекарственный препарат, и размещается на рынке после окончания срока действия патента или других исключительных прав

Как правило, в аннотации к дженерику написано международное «непатентованное» название, т.е. действующее вещество.


Активная фармакологическая субстанция


Чтобы понять научную основу экспертизы дженериков, необходимо изучить некоторые ключевые понятия. Первое — активная фармацевтическая субстанция (АФС). Например, в препарате Липитор (гиполипидемическое средство из группы статинов) АФС является аторвастатин или, если использовать его полное химическое название, (R(R*R*))-2-(4-фторфенил)-β-,Δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-((фениламино) карбонил)-1Н-пиррол-1-гептановая кислота.


АФС — это химическое вещество, обладающее желаемым биологическим эффектом. Например, в таблетке может быть дюжина ингредиентов, но АФС — это тот ингредиент, который нас интересует. Именно АФС позволит нам обобщить данные, связав результаты оригинальных лабораторных исследований и доклинических испытаний с дженериком, содержащим то же химическое вещество. Мы всегда сравниваем только те таблетки (или иные лекарственные формы), у которых одинаковая  АФС. Для примера рассмотрим вариант лечения травами. Одна таблетка 100 мг из лекарственного растительного сырья может содержать сотни различных химических веществ. Если известная АФС или стандартизированный активный ингредиент отсутствует, то мы не можем сравнивать лекарственные препараты или предполагать, что клинические испытания с одним брендом могут относиться к любому другому продукту, потому что мы не знаем, какой ингредиент действительно оказывает влияние и имеет ли другой препарат тот же ингредиент (или комбинацию ингредиентов). Именно поэтому понимание содержания активных компонентов в растительных лекарственных средствах так важно.


Биодоступность


Большинство лекарственных форм (например, таблетки и капсулы) предназначены для доставки АФС к месту действия. Если лекарство не действует непосредственно на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, то система кровообращения должна доставить его к месту действия в организме. Биодоступность означает количество лекарственного средства, которое после приема попадает в кровоток. Биодоступность оценивается на основе двух показателей: скорости абсорбции и степени абсорбции:



График биодоступности, представляющий собой зависимость концентрации вещества в кровотоке от времени. Concentration — концентрация; Cmax — максимальная концентрация; Duration of action — длительность действия; Onset time — время введения; Time — время; tmax — время, в которое концентрация вещества в крови максимальна; Therapeutic range — терапевтический диапазон; MTC — МПК (максимальная переносимая концентрация); MEC — МЭК (минимальная эффективная концентрация); AUC — ППК (площадь под кривой, характеризующая общую степень абсорбции и воздействия на организм)


Внимательно посмотрите на этот график. Предположим, что доза лекарственного препарата принимается внутрь в момент времени, равный 0. Лекарственная форма, такая как таблетка, должна распасться, после чего АФС растворяется. Затем она всасывается через желудочно-кишечный тракт, откуда попадает в кровь. У пациента проводят последовательный забор образцов крови (предположим, каждые 30 мин) и измеряют концентрацию препарата. Затем точки измерений соединяют, в результате чего образуется плавная линия. Сначала лекарство быстро всасывается, достигая максимума при концентрации Cmax в момент времени tmax. Затем препарат начинает выводиться из крови — он может метаболизироваться, предположительно, печенью и/или выводиться из кровотока почками. После этого можно рассчитать скорость абсорбции, описанную отношением Cmax/tmax, и общую степень абсорбции и воздействия на организм, то есть площадь под кривой (ППК).


Изучение физиологического действия АФС и соотношение его с кривой концентрация–время позволяет понять, существует ли максимальная переносимая концентрация (МПК) и существует ли определенная концентрация, ниже которое препарат не действует, то есть минимальная эффективная концентрация (МЭК). Эти значения расчетные, основанные на понимании того, что существует связь между концентрацией лекарства в кровотоке и количеством того же лекарства в месте действия в организме. Эти показатели определяют, как в конечном итоге будет изготовлено лекарство: необходимо, чтобы каждая доза предсказуемо и надежно следовала одной и той же кривой. Это подразумевает стандартные методы производства и использование наполнителей, разбавителей и других вспомогательных веществ, которые служат для обеспечения практически полного отсутствия различий от таблетки к таблетке или от дозы к дозе. Это делается также с целью минимизации вариабельности между больными, которая представляет собой различия, наблюдаемые у разных пациентов, получающих одну и ту же лекарственную форму.


Когда МЭК очень близка к МПК, может потребоваться более высокая точность дозирования таблетки. Кроме того, можно изменять вид кривой, делая таблетки в кишечнорастворимой оболочке или форму с замедленным высвобождением, которая выделяет АФС медленнее. Конечная кривая абсорбции любого фармацевтического препарата будет являться продуктом как физических характеристик лекарственного средства (т.е. его собственных химических свойств), так и лекарственной формы (т.е. фармакологических свойств).


У производителей дженериков, которые хотят выпустить аналог препарата с заканчивающимся  сроком действия патента, есть несколько проблем. Во-первых, необходимо создать сложную химическую структуру, АФС (или найти кого-то еще, кто может сделать это для них). Во-вторых, необходимо поместить ее в лекарственную форму, напоминающую запатентованный препарат. В-третьих, нужно показать, что новый дженерик имеет ту же кривую абсорбции, что и брендовый аналог. Иными словами, надо показать, что два продукта являются биоэквивалентными.


Биоэквивалентность


Теперь мы хотим сравнить оригинальный брендовый препарат, который выпускается на рынке в течение многих лет, с новым дженериком. Существует одно фундаментальное условие, которое лежит в основе такого сравнения:

Два продукта считаются эквивалентными, когда скорость и степень абсорбции непатентованного лекарственного средства существенно не отличается от скорости и степени абсорбции оригинального лекарственного средства при введении в одной и той же дозе в аналогичных экспериментальных условиях.

Итак, давайте разберёмся в этом. Не нужно знать, похожи ли таблетки друг на друга или имеют ли они разные наполнители. Не нужно также проводить клинические испытания с дженериком. Если удастся продемонстрировать, что АФС абсорбируется с той же скоростью и степенью, что и оригинальный препарат, то можно сказать, что два продукта биоэквивалентны. То есть прием одного или другого препарата приводит к одинаковой реакции организма на одно и то же лекарство. Предположим, что необходимо сравнить препарат А и препарат В. Группу здоровых взрослых людей помещают в стандартные условия — обычно они принимают препарат с утра, натощак или со стандартизированным приемом пищи. Препарат А дают пациенту, берут серийные образцы крови, а затем рассчитывают Cmax/tmax и ППК. Позже, после того как лекарство будет полностью выведено из организма, повторяют процесс у того же пациента в тех же условиях с лекарством B. Это может быть сделано у 20+ пациентов. После этого получают график, который выглядит следующим образом:





Типичный график зависимости концентрации от времени для двух лекарственных препаратов. Concentration (mg/L) — концентрация (мг/л); Cmax — максимальная концентрация; индексы А и В относятся к сравниваемым препаратам, Time (h) — время (ч); tmax — время, в которое концентрация вещества в крови максимальна; AUC — ППК (площадь под кривой, характеризующая общую степень абсорбции и воздействия на организм); Drug A — препарат А; Drug B — препарат Б


Идеально ли накладываются эти две кривые друг на друга? В этом примере не совсем. Есть небольшие различия в степени абсорбции. Являются ли эти два препарата биоэквивалентными? Чтобы оценить, значительно ли отличаются кривые, используют статистические методы. Для этого необходимо решить, что принимается в качестве значимого различия. Имеет ли клиническое значение небольшая разница в скорости или степени абсорбции? Большинство регулирующих органов во всем мире решили, что отклонение в 20%, как правило, не является клинически значимым.


Две версии препарата считают биоэквивалентными, если в 90 исследованиях из 100 доверительные интервалы для соотношений геометрических средних ППК и Cmax брендового препарата и дженерика находятся в пределах 80% и 125%. Tmax брендового препарата и дженерика также должны быть сопоставимы, а значимые различия  между пациентами должны отсутствовать.


Мы можем упростить высказывание выше — непатентованные аналоги фирменных препаратов при сравнении с оригинальными должны иметь очень близкие к единице отношения ППК и Cmax.



Мифы, неправильные представления и противоречия


Ниже мы разберемся, какие из популярных мнений и опасений правдивы, а какие — не верны.


Утверждение 1: Производство дженериков отличается от производства оригинальных препаратов, производители оригинальных препаратов используют улучшенные технологии


Если лекарственная форма выделяет одно и то же лекарственное средство с одной и той же временной динамикой концентрации, то любые небольшие различия в производстве не имеют значения для фармакологической активности.

Регулирующие органы установили стандартизированные технологии и правила производства, называемые правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств (good manufacturing practices, GMP), которым должны следовать все производители оригинальных препаратов или дженериков. Конечные продукты также должны соответствовать этим стандартам качества.


Утверждение 2: Биосимиляры – это не дженерики


Биосимиляры относятся к новым аналогам антител, белков и других запатентованных биологических препаратов, таких как гормоны роста. Биологические лекарственные препараты представляют собой очень большие молекулы, которые структурно более сложны, чем относительно простые, более мелкие молекулы в большинстве таблеток и инъекций. Их сложность означает, что простых оценок биоэквивалентности может быть недостаточно для полного описания действия препарата. Производственные процессы могут включать генные технологии и происходить внутри живых клеток, что приводит к образованию конечной лекарственной формы, которая не может быть полностью охарактеризована как одна определенная АФС. Поскольку многие биологические препараты, одобренные в течение последних нескольких десятилетий, утратили патентную защиту, проверка как фармацевтической, так и клинической эквивалентности «дженериковых» биологических препаратов стала трудной задачей для регуляторных органов. Если они не полностью биоэквивалентны, имеют ли они одинаковые эффекты у пациентов? Эквивалентны ли они клинически и терапевтически? Хотя подходы к оценке могут различаться в разных странах, многие проявляют осторожность и требуют более подробных сравнений, в том числе новых клинических испытаний безопасности и эффективности, чтобы продемонстрировать, что биосимиляры имеют одинаковые конечные эффекты. По мере увеличения опыта регулирующих органов в оценке этих продуктов будут развиваться и стандарты тестирования.


Утверждение 3: Исследования биоэквивалентности всегда необходимы для обоснования взаимозаменяемости


Для некоторых лекарственных форм исследования биоэквивалентности могут быть нецелесообразными или невыполнимыми. Рассмотрим это на примере глазных капель. Это средство вводится в месте действия и не зависит от системного всасывания. Проверить эквивалентность, скорее всего, будет целесообразнее, сравнивая физико-химические свойства, включая pH, вязкость и осмолярность/осмоляльность. В тех случаях, когда все важные параметры оцениваются как сопоставимые, регулирующие органы будут считать дженерики взаимозаменяемыми на основе только этих параметров.


Утверждение 4: Дженерики необходимо испытывать на больных пациентах, а не на здоровых добровольцах


Целью сравнения биоэквивалентности служит определение различий в составе двух лекарственных препаратов. Здоровые стандартизированные добровольцы используются в исследованиях биоэквивалентности для контроля различий между пациентами, а это означает, что любые различия в биодоступности будут из-за состава лекарств, а не из-за факторов, связанных с болезнью пациента. Чтобы изолировать эффекты лекарственной формы, необходимо поддерживать все остальные параметры как можно более постоянными. Если составы будут соответствовать друг другу, скорость и степень всасывания лекарственного средства не будут различаться, то, следовательно, не должно быть различий в фармакологическом действии лекарственных препаратов.


Утверждение 5: Производителям оригинальных лекарств становится невыгодно выпускать «настоящее» лекарство


Производители запатентованных лекарств обычно не хотят жертвовать всей долей рынка конкурентам-дженерикам. Некоторые начинают выпускать «дженериковые» версии своих собственных лекарств, продавая их партнеру или дочерней компании, которые, в свою очередь, будут продавать их как «ультрадженерики». Таким образом, во многих случаях, по крайней мере, один из дженериков, распространенных на рынке, будет действительно идентичен (за исключением, возможно, маркировки) брендовым препаратам. Однако, это не означает, что люди не будут время от времени связывать недостаточную эффективность или развитие побочных эффектов с переходом на дженерик.


Утверждение 6: У меня была негативная реакция (например, больше побочных эффектов) на дженерик


Требований к тому, чтобы дженериковые препараты содержали одни и те же немедицинские компоненты, что и оригинальный препарат, не существует, поэтому на дженерики возможны аллергические реакции. Большинство вспомогательных веществ, как правило, инертно, но были предположения о возможности развития серьезных аллергических реакций у некоторых пациентов в редких случаях. Тем не менее, жалобы на непереносимость в отсутствие истинного аллергического ответа или зарегистрированной аллергии также могут быть эффектом ноцебо: негативными симптомами, вызванными негативными ожиданиями пациента.


Утверждение 7: Исследования биоэквивалентности проводятся только при производстве дженериков и поэтому им не стоит верить


Не только производители дженериков должны проводить исследования биоэквивалентности. Компании, обладающей патентом, может понадобиться провести те же исследования. Любые изменения в лекарственной форме либо во время разработки, либо после продажи продукта могут потребовать исследований биоэквивалентности, чтобы показать, что изменения не вносят существенных изменений в кривую концентрация-время. Таким образом, если клиническое испытание проводилось с капсулой, а конечный продукт на рынке представляет собой таблетку, может потребоваться исследование биоэквивалентности, сравнивающее эти два препарата. Это убеждает регуляторные органы в том, что клинические испытания по-прежнему актуальны и применимы к новой лекарственной форме.


Утверждение 8: Мне всё равно, что говорят, лекарственные препараты разных брендов не эквиваленты в реальном мире


В журнале The Medical Letter  были обобщены некоторые исследования, в которых оценивали клинические эффекты замещения дженериками:

Систематический обзор 47 исследований, в которых сравнивали сердечно-сосудистые препараты, не выявил доказательств того, что фирменные препараты были лучше в отношении клинических результатов;В рандомизированном клиническом испытании , где сравнивали  оригинальный антибиотик с дженериком, не обнаружили различий в клинических эффектах;FDA провела собственную оценку ингибиторов протонной помпы (например, Прилосек/Лосек). Все пять дженериков соответствовали стандартам растворимости.Левотироксин как АФС нестабилен, и недавно FDA ужесточило производственные стандарты для всех аналогов. Нет хорошо описанных случаев терапевтической неэквивалентности между брендовыми препаратами, которые считаются биоэквивалентными. Однако, большинство медицинских специалистов по-прежнему рекомендуют использовать один препарат.Ретроспективные исследования «случай-контроль» с антиэпилептическими препаратами позволили получить некоторые данные, свидетельствующие о терапевтической неэквивалентности. Учитывая ограничения этих исследований (пациенты, которым сменили препараты, могли каким-то образом отличаться от тех, у кого смены препаратов не было), данные не являются окончательными. В клинической практике большинство медицинских специалистов с осторожностью переходят на дженериковые противоэпилептические препараты.



Вывод


Исследования биоэквивалентности для дженериков существуют в большинстве стран уже более 20 лет. Эти методы оценки были настолько успешными в установлении стандартов для дженериков, что они в значительной степени совпадают среди основных регуляторов лекарственных средств во всем мире. Потребители лекарственных препаратов и работники здравоохранения могут быть уверены, что дженерики, одобренные в соответствии с этими нормативно-правовыми актами, действительно биоэквивалентны и, следовательно, взаимозаменяемы оригинальными препаратами.



Примечание редакции: Все описанное в данной статье справедливо для препаратов, выпущенных на рынок в странах с развитой системой здравоохранения, к которой мы пока только стремимся. Мы готовим публикацию, в которой расскажем о некоторых особенностях производства дженериков в России подробнее.


Автор: Скотт Гавура (Scott Gavura)

Источник: sciencebasedmedicine.org

Переводчик: Антонина Урлова

Редактор: Галина Вирясова

Просмотров: 0
Напишите нам, если у вас возникли вопросы:

Информация, представленная на сайте, несет ознакомительный характер и не является рекомендацией для лечения конкретного больного.

Тактика лечения определяется коллегиально врачами-онкологами.

Russia, Moscow

© 2017-2019 by V.Varvara