• Кафедра онкологии и ЛТ

Постхимиотерапевтическая полинейропатия

Пост обновлен 8 июля 2018 г.

Постхимиотерапевтическая полинейропатия (ПХПН) представляет собой актуальную проблему современного лекарственного лечения злокачественных новообразований.

Многие современные цитостатики вызывают клинически значимые проявления нейротоксичности, которые требуют модификации доз, отсрочки очередных циклов или полного прекращения лечения, приводят к значительному ухудшению качества жизни больных. Особенностью проявления постхимиотерапевтической полинейропатии, в отличие от других видов полинейропатий, является преимущественное вовлечение чувствительных и вегетативных волокон, зависимость от дозы и вида химиопрепаратов, ослабление симптомов после отмены вызвавшего ее агента (рис.1).


Рисунок №1. Патогенез периферической нейропатии.


Постхимиотерапевтическая полинейропатия (ПХПН) является результатом повреждения периферических моторных, сенсорных и автономных нейронов, в которых основные метаболические процессы нарушены воздействием нейротоксических цитостатиков. Степень выраженности ПХПН находится в прямой зависимости от кумулятивной дозы химиопрепарата и возникает обычно через несколько недель или месяцев после начала лечения. При этом зачастую схема химиотерапии включает несколько нейротоксических цитостатиков, что еще в большей степени повышает риск развития ПХПН.

Этиология ПХПН:

Механизм повреждения нервной системы может быть следующим:

  1. Вызывать аксональную дегенерацию;

  2. Провоцировать появление сегментарной демиелинизации.

Степень проявления и частота симптомов полинейропатии после химиотерапии зависят от лекарственного средства, влияет также и его разовая и кумулятивная доза.

Также, имеются факторы риска развития ПХПН:

1) нейропатии наследственного и приобретённого характера,

2) наличие сахарного диабета,

3) имеющийся алкоголизм,

4) имеющаяся почечная и/или печёночная дисфункции,

5) предшествующие курсы химиотерапии.

Наиболее обоснованным является предположение, что большинство проявлений полинейропатии являются результатом нарушения микротубулярной архитектоники аксонов (аксонопатия). Реже отмечаются диффузная или сегментарная демиелинизация нейронов (миелинопатия) или дегенерация их тел (нейронопатия). Основным звеном патогенеза периферической аксонопатии является повреждение тубулина, внутриклеточного белка, играющего ведущую роль в обеспечении нормальной физиологии нервной системы. Наибольшим повреждающим действием обладают цитостатики, мишенью которых является тубулин микротрубочек опухолевых клеток. К этой группе относятся винкаалкалоиды, индуцирующие деполимеризацию тубулина, таксаны и эпотилоны, стимулирующие его патологическую полимеризацию, а также производные платины, которые вызывают денатурацию тубулина, нарушая таким образом структуру и функцию внутриклеточных микротрубочек. В отличие от центральной нервной системы, периферические аксоны не имеют гематоэнцефалического барьера. Это позволяет метаболитам цитостатиков путём прямой диффузии проникать в нервные волокна из окружающей интерстициальной жидкости и аккумулироваться в них, вызывая повреждение тубулина и ряда других белков (кинезина, актина). Клиническое проявление аксонопатии развивается спустя несколько недель после начала противоопухолевого лечения. В отличие от аксонопатии, симптомы нейронопатии являются ранними, т.к. происходят от непосредственного повреждения дорсальных ганглиев. Ранняя нейротоксичность после введения оксалиплатина связана с повреждением натриевых каналов в мембранах нейронов и синапсов. Факторами дополнительного риска развития ПХПН являются сахарный диабет, ВИЧ-инфицирование, алкоголизм, дефицит витаминов группы В.

Выделяют следующие виды полинейропатиии:

1) Дистальная – данный синдром проявляется в симметричных нарушениях чувствительности и /или нарушениях двигательных функций у больного.

2) Сенсорная – проявляется в ощущениях онемения, покалывания, холода или жжения в разных частях тела. Также проявляется и в дизестезии – нарушении чувствительности нервных волокон, вследствие чего при прикосновении к коже больной испытывает неприятные, а иногда аномальные и извращённые ощущения. Например, холод может ощущаться теплом, простое прикосновение – как боль. Возможно проявление данного вида полинейропатии только в качестве болевых ощущений.

Клиническая картина ПХПН в зависимости от локализации поражения (табл. 1):

1) Моторная – проявляется в снижении силы мышц, уменьшении их тонуса и атрофии, непроизвольных мышечных движениях, снижении сухожильных рефлексов – ахиллового, коленного. Данные симптомы начинают возникать в области стопы, кончиков пальцев рук и ног, кистей рук и постепенно распространяются к позвоночнику. Больные не могут совершать простые движения – стоять, передвигаться на пятках, разгибать кисти рук; возникают симптомы «свисающих» стоп или кистей.

2) Вегетативная – проявляется в нарушении ритма сердечной деятельности, изменении артериального давления, появлении головокружения, возникновении поносов или запоров, в сухости или потливости кожи, нарушениях слуха и потенции, в недержании мочи.

3) Центральная – встречается в редких случаях и проявляется в энцефалопатиях с судорожным синдромом, а также в нарушениях сознания – от появления сонливости до состояния комы. Также могут возникать ощущения прохождения электрического заряда от шеи по рукам и по позвоночнику в ноги после того, как голова непроизвольно наклонилась вперёд.

Таб. 1. Симптомы постхимиотерапевтической полинейропатии




Табл. №3. Классификация по степени тяжести нейротоксических проявлений (WHO)


Диагностика:

в основе лежит тщательный сбор жалоб и внимательный неврологический осмотр, также обязательно лабораторные анализы ( клин. анализ крови, б/х анализ крови, общий анализ мочи, определение уровня глюкозы в крови, исследование гормонального фона.). Начальные проявления нейропатии невозможно выявить с помощью неврологического осмотра, за исключением некоторых ее разновидностей. Примером может служить нейропатия лицевого нерва, когда возникает асимметрия лица с первых часов заболевания. Среди дополнительных методов диагностики для подтверждения периферической нейропатии используется электронейромиография (рис.№2). Также используется МРТ поясничного и шейного отдела позвоночника (рис.№3), для диагностики состояния спинного мозга. В зависимости от результатов этих анализов назначаются те или иные дополнительные методы исследования.


Рис.№2. Проведение электронейромиографии.


Рис.№3. Магнитно- резонансная томография головного и спинного мозга с магневистом. Очаги демиелинизации в спинном мозге (указано белыми стрелками).

Лечение:

На данный момент единственный препарат, рекомендованный Американским Обществом Клинической Онкологии (ASCO) для лечения нейропатии после химиотерапии, – это антидепрессант Дулоксетин (duloxetine). Отдельным пациентам могут назначаться трициклические антидепрессанты, габапентин и гели, содержащие баклофен, амитриптилин.

Но проведены дополнительные клинические исследования по данному вопросу, ниже представлены некоторые из них.

В октябре и ноябре 2015 г. в Journal of Clinical Oncology были опубликованы результаты двух проведенных независимо друг от друга исследований, касающихся данной патологии.

Инициацией проведения первого исследования послужили общеизвестные данные о нейропатии, индуцированной оксалиплатином. С одной стороны, это чаще всего острая нейропатия, характеризующаяся дистальными или периферическими парестезиями/дизестезиями, развивающаяся во время или сразу после окончания инфузии оксалиплатина и проходящая в течение нескольких дней. С другой стороны – это развивающаяся у многих пациентов хроническая сенсорная нейротоксичность, существенно влияющая на качество их жизни.

Было выполнено двойное слепое исследование (3 фазы) (North Central Cancer Treatment Group trial N08CB), целью которого было изучить, насколько внутривенные (в/в) введения кальция и магния (CaMg) смогут предотвратить развитие нейропатии, индуцированной оксалиплатином . В исследовании приняли участие 346 больных раком толстой кишки, которым после хирургического лечения было проведено 12 курсов химиотерапии FOLFOX в 2-недельном режиме. Пациенты были рандомизированы в 3 группы (приблизительно по 115 человек в каждой группе): группа в/в введения CaMg до и после FOLFOX; группа в/в введения плацебо до и после FOLFOX; группа в/в введения CaMg до и в/в введения плацебо после FOLFOX.

По результатам исследования North Central Cancer Treatment Group trial N08CB в/в введения CaMg не предотвращают развитие периферической нейропатии (рис.4).


Рисунок №4. Выраженность симптомов острой периферической нейропатии на протяжении 12 курсов химиотерапии по схеме FOLFOX.

Степень выраженности нейропатии на 1-м курсе химиотерапии была предиктором ее выраженности на последующем курсе.

Пациенты, испытавшие острую нейропатию, особенно ярко проявившуюся после первого введения оксалиплатина, имели большую вероятность приобрести хроническую нейропатию (p<0,0001).

Хроническая нейропатия, индуцированная оксалиплатином.

При анализе хронической нейропатии, индуцированной FOLFOX, оказалось, что у большинства пациентов она была более сенсорной, чем моторной, и ее симптомы прогрессивно усугублялись с каждым последующим курсом химиотерапии (p<0,001). Из всех проявлений хронической нейротоксичности покалывание в кончиках пальцев было наиболее выражено (сравнение шло с онемением и болевым синдромом) (p<0,001). Полученная информация подтвердила результаты ранее проведенных исследований.

Интересно, что во время проведения курсов химиотерапии сенсорная нейропатия была более развита в верхних конечностях (кончики пальцев рук и сами руки), чем в нижних (p<0,001). Спустя 6 месяцев после завершения химиотерапии наступал обратный эффект – сенсорная нейропатия была более развита в нижних конечностях (кончики пальцев ног и сами ноги). Если сравнить, например, с хронической нейропатией, индуцированной паклитакселом, то там, напротив, нейротоксичность более выражена в нижних конечностях, причем как во время лечения, так и после его завершения.

По результатам данного исследования большая часть симптомов периферической нейропатии ярче всего была представлена в течение первых 3 месяцев после завершения пациентами последнего курса химиотерапии. По истечении этих 3 месяцев симптомы начинали постепенно регрессировать. Данный феномен, известный как «coasting» («движение по инерции») известен при описании нейротоксичности, индуцированной цисплатином.

Интересно, что феномен «движения по инерции» обычно не встречается у пациентов, получающих терапию паклитакселом. После прекращения терапии паклитакселом нейропатия, как правило, постепенно регрессирует. Как бы то ни было, некоторые пациенты, получающие терапию паклитакселом и оксалиплатином, испытывают серьезные симптомы нейропатии годами.

Возможно, еще очень многое что предстоит сделать, чтобы не только понять особенности нейропатии, индуцированной цитостатиками, но и уметь должным образом обеспечивать их профилактику и лечение.

В мае 2017г. было проведено исследование, направленное на изучение нутриентов, как факторов риска в развитии нейропатии при химиотерапевтическом лечении.Опубликована статья «Selected Risk Nutritional Factors for Chemotherapy-Induced Polyneuropathy» Jiri Grim, Alena Ticha, Radomir Hyspler, Martin Valis and Zdenek Zadak Nutrients. 2017 Jun.

Целью этого исследования было выявление возможных недостатков в питательных факторах, которые могут быть использованы в будущем для предотвращения развития нейропатии, вызванной химиотерапией. Было рассмотрено несколько факторов риска, связанные с химиотерапией индуцированными периферическими нейропатия (CIPN), включая дефицит витамина B1, B6 и D и жирных кислот. Наблюдалось возникновение осложнений CIPN в 60% случаев. Исследователи обнаружили значительные различия в содержании витамина D и концентрации насыщенных жирных кислот. Полученные результаты показывают, что диета ниже в содержании насыщенных жирных кислот во время химиотерапии, Наиболее значительным результатом было то, что добавление витамина D до химиотерапии могло быть эффективным нейропротективным средством в профилактике CIPN, так как в течение всего периода исследования в группе CIPN наблюдалось значительно более низкое количество производного витамина D, составляющего 25OH.

Также, следует отметить, что синергическое воздействие нескольких нейротоксических препаратов может сопровождаться развитием тяжелой нейропатии. В дополнение к химиотерапии ранее существующее состояние воспалительной невропатии, особенно диабетической природы, также предрасполагает к развитию CIPN у лечащего пациента.

В отличие от желудочно-кишечных или гематологических побочных эффектов химиотерапии, нет никакой стратегии профилактик полинейропатии. Кроме того, факторы питания, которые, как уже известно, оказывают повреждающее воздействие на периферическую нервную систему, были выбраны на основе предыдущих исследований: омега-3 жирных кислот (эйкозапентаеновая кислота (EPA) и докозагексаеновая кислота (DHA)) и витамины B1, B6.

Вывод по данной части исследования:

Недостаточное питание и дефицит витаминов группы В в рационе (витамин B1, B6 и B12, в частности) являются важным звеном в механизме возникновения полинейропатий . Кроме того,у пациентов, подвергшиеся химиотерапевтическому лечению, могут вывляться низкие значения омега-жирных кислот (основные цис-полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 и омега-6).

Также, необходимо отметить,что дефицит витамина D может сыграть роль в восстановлении поврежденных аксонов. В этом исследовании был выявлен уровень плазматического 25-гидроксивитамина D как возможный фактор прогнозирования полинейропатии, вызванной химиотерапией.

Целью этого исследования было найти нутриенты, которые могут быть использованы для профилактики развития нейропатии, вызванной химиотерапией. На основании предыдущих исследований были выбраны следующие: витамин B1 и B6, жирные кислоты омега-3 (EPA и DHA) и витамин D. Данное исследование показывает, что мониторинг этих показателей у пациентов, проходящих химиотерапию, может установить прямую корреляцию с появлением полинейропатия.

Повторное использование витамина D перед химиотерапией может быть эффективным нейропротективным средством в профилактике CIPN, так как в течение всего периода исследования в группе CIPN в течение периода исследования наблюдались значительно низкие уровни производного 25OH витамина D.

Жирные кислоты, присутствующие в плазме, являются подходящими маркерами состояния питания пациентов. Хотя диетическое потребление насыщенных жирных кислот может быть ограниченным фактором в питании, сумма общих насыщенных жирных кислот (лауриновая и миристиновая кислоты) была значительно выше в группе CIPN.

То есть, основываясь на результатах данного исследования можно предположить, что более низкое потребление питательных веществ в насыщенных жирных кислотах во время химиотерапии может быть полезным только для пациентов.

Вывод:

дефицит витамина D связан с развитием полинейропатии, вызванной химиотерапией. Общее содержание насыщенных жирных кислот, а также присутствие лауриновой и миристиновой кислот было значительно выше в группе пациентов с CIPN. Независимо от этого, уровень насыщенных жирных кислот не может использоваться для установления прогноза CIPN.


Материал подготовила: Мамонова Вероника.










Список использованной литературы:

  1. Kidwell KM, Yothers G, Ganz PA, et al. Long-term neurotoxicity effects of oxaliplatin added to fluorouracil and leucovorin as adjuvant therapy for colon cancer: Results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trials C-07 and LTS-01. Cancer, 2012, 118: 5614-5622.

  2. Mols F, Beijers T, Lemmens V, et al. Chemotherapy-induced neuropathy and its association with quality of life among 2- to 11-year colorectal cancer survivors: Results from the population-based PROFILES registry. J Clin Oncol, 2013, 31: 2699-2707.

  3. Pietrangeli A, Leandri M, Terzoli E, et al. Persistence of high-dose oxaliplatin-induced neuropathy at long-term follow-up. Eur Neurol, 2006, 56: 13-16.

  4. Tofthagen C, Donovan KA, Morgan MA, et al. Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy's effects on health-related quality of life of colorectal cancer survivors. Supp Care Cancer, 2013, 21: 3307-3313.

  5. Argyriou AA, Cavaletti G, Briani C, et al. Clinical pattern and associations of oxaliplatin acute neurotoxicity: A prospective study in 170 patients with colorectal cancer. Cancer, 2013, 119: 438-444.

  6. Park SB, Goldstein D, Lin CS, et al. Acute abnormalities of sensory nerve function associated with oxaliplatin-induced neurotoxicity. J Clin Oncol, 2009, 27: 1243-1249.

  7. Loprinzi CL, et al. Phase III randomized, placebo-controlled, double-blind study of intravenous calcium and magnesium to prevent oxaliplatin-induced sensory neurotoxicity, (N08CB/Alliance). J Clin Oncol, 2014, 32: 997-1005.

  8. Hauser K, Walsh D. Visual analogue scales and assessment of quality of life in cancer. J Support Oncol, 2008, 6: 277-282.

  9. Kindler CH, Harms C, Amsler F, et al. The visual analog scale allows effective measurement of preoperative anxiety and detection of patients' anesthetic concerns. Anesth Analg, 2000, 90: 706-712.

  10. Pachman DR, Qin R., Seisler DK, et al. Clinical Course of Oxaliplatin-Induced Neuropathy: Results From the Randomized Phase III Trial N08CB (Alliance). J Clin Oncol, 2015, 33: 3416-3422.

  11. Land SR, Kopec JA, Cecchini RS, et al. Neurotoxicity from oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: NSABP C-07. J Clin Oncol, 2007, 25: 2205-2211.

  12. Leonard GD, Wright MA, Quinn MG, et al. Survey of oxaliplatin- associated neurotoxicity using an interview-based questionnaire in patients with metastatic colorectal cancer. BMC Cancer, 2005, 5: 116.

  13. Tofthagen C, McAllister RD, McMillan SC. Peripheral neuropathy in patients with colorectal cancer receiving oxaliplatin. Clin J Oncol Nurs, 2011, 15: 182-188.

  14. Wolf SL, Barton DL, Qin R, et al. The relationship between numbness, tingling, and shooting/burning pain in patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) as measured by the EORTC QLQ-CIPN20 instrument, N06CA. Supp Care Cancer, 2012, 20: 625-632.

  15. Quasthoff S, Hartung HP. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy. J Neurol, 2002, 249: 9-17.

  16. Choi J, Kong K, Mozaffar T, et al. Delayed oxaliplatin-associated neurotoxicity following adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. Anticancer Drugs, 2006, 17: 103-105.

  17. Холодова Н.Б., Сотников В.М., Добровольская Н.Ю., Понкратова Ю.А. Особенности проявления и лечение постхимиотерапевтической полинейропатии. ФГУ “Российский научный центр рентгенорадиологии”,2010г.

  18. «Selected Risk Nutritional Factors for Chemotherapy-Induced Polyneuropathy» Jiri Grim, Alena Ticha, Radomir Hyspler, Martin Valis and Zdenek Zadak Nutrients. 2017 Jun.



#постхимиотерапевтическая #полинейропатия #цитостатики #демиелинизация

Просмотров: 2,546
Напишите нам, если у вас возникли вопросы:

Информация, представленная на сайте, несет ознакомительный характер и не является рекомендацией для лечения конкретного больного.

Тактика лечения определяется коллегиально врачами-онкологами.

Russia, Moscow

© 2017-2019 by V.Varvara