Генетический профиль синдрома Линча

Синдром Линча - это наследственный неполипозный рак толстой кишки, который относится к заболеваниям, наследуемым по аутосомно-доминантному типу.

Синдром Линча характеризуется преимущественно поражением правых отделов ободочной кишки. Носители мутации гена MMR имеют высокий риск развития колоректального рака, рака эндометрия и других ассоциированных опухолей.

В таблице указаны риски развития злокачественных опухолей разных локализаций у носителей мутаций в системе MMR.

Амстердамские критерии разработаны для возможности определения наличия или отсутствия данного опухолевого синдрома.

Амстердамские критерии I-II (1991-1999 г.): 1. Молодой возраст возникновения заболевания (до 50 лет); 2. Наличие 3 или более родственников с морфологически верифицированным раком толстой кишки; 3. Заболевание колоректальным раком более чем в 1 поколении; 4. Не меньше чем один из заболевших, должен быть родственником первой степени ; 5. Наличие 3 или более родственников с ННПРТК-ассоциированными опухолями (рак эндометрия, тонкой кишки, желудка, яичников, уретры, почечной лоханки).

Критерии Bethesda (2004г.) : 1. Колоректальный рак, возникший в возрасте до 50 лет ; 2. Наличие синхронных, метахронных опухолей толстой кишки или ННПРТК (наследственный неполипозный рак толстой кишки) -ассоциированных опухолей, независимо от возраста; 3. Колоректальный рак с повышенным уровнем микросателлитной нестабильности, диагностированный в возрасте до 60 лет ; 4. Рак толстой кишки, выявленный у 2 или более родственников первой или второй степени родства в любом возрасте ; 5. Колоректальный рак, диагностированный у одного или более родственников первой степени родства в сочетании с ННПРТК (наследственный неполипозный рак толстой кишки) -ассоциированной опухолью, при возникновении одного рака в возрасте до 50 лет.

У пациентов с подозрением на наличие синдрома Линча обязательно проводят генетический анализ!

Генетический профиль синдрома Линча

Причина возникновения – наследственная мутация в одном из генов системы репарации неправильно спаренных нуклеотидов (mismatch repair - MMR):MLH1, MSH2, PMS2, MLH3, MSH6, PMS1.*

Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования и неполную пенетрантность (до 80%). Мутации в генах, кодирующих любой из ферментов, участвующих в системе репарации ДНК у человека, сопровождаются формированием мутантного фенотипа, и как следствие, к накоплению соматических мутаций. К злокачественной трансформации клеток приводят накопление критического числа мутаций в отсутствие адекватной системы репарации ДНК.

Наличие мутации в генах MMR (mismatch repair - MMR) приводит к появлению в опухолевом геноме микросателлитной нестабильности (Microsatellite Instability – MSI).

На данный момент используют пять маркеров мононуклеотидных повторов: BAT 25, BAT 26, NR 21, NR 24 и MONO 27, из-за их высокой специфичности. По результатам анализа колоректальный рак подразделяют на:

-MSI-H (high): 2/5 и более маркеров; -MSH-L (low): 1/5 маркеров; -MSS (stable): 0/5 маркеров.

Показано, что при злокачественной опухоли с MSI спорадического характера чаще всего MMR гены теряют активность в результате метилирования и, как следствие, инактивации гена MLH1. Спорадические опухоли с MSI часто несут мутацию V600E в гене BRAF.

Все диагностические тесты основаны на молекулярно-генетических аспектах колоретального рака. В первую очередь проводят анализ ткани опухоли 1) иммуногистохимическими методами для выявления пониженного содержания продуктов генов MMR и 2)методами молекулярной генетики – для выявления MSI. Опухоли с MSI и низкой экспрессией MLH1 далее 3) тестируют на мутацию в 600-ом кодоне гена BRAF и 4) гиперметилирование промоторного участка гена MLH1 данный подход позволяет отличить спорадический случай MSI опухоли (в 50% случаев наблюдается мутантный тип гена BRAF и в 99% метилированный MLH1) от синдрома Линча (дикий тип гена BRAF, очень редко метилированный ген MLH1).

ПРОТОКОЛ ВЕДЕНИЯ пациентов с синдромом Линча:

1) колоноскопия у здоровых носителей мутации (с 20-25 лет до 80 лет, 1 раз в 2-3 года) ; 2) раннее выявление опухоли снижает риск смерти от РТК ; 3) для пациентов с синдромом Линча и диагностированным РТК сообщается об увеличении продолжительности жизни и снижении риска развития 2-ой опухоли в толстой кишке при выполнении субтотальной колэктомии.

*

Литературный обзор: 1)MutL homolog 1, colon cancer, nonpolyposis type 2 (E. coli) is a protein that in humans is encoded by the MLH1 gene located on Chromosome 3. It is a gene commonly associated with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. 2)DNA mismatch repair protein Msh2 also known as MutS protein homolog 2 or MSH2 is a protein that in humans is encoded by the MSH2 gene, which is located on chromosome 2. MSH2 is a tumor suppressor gene and more specifically a caretaker gene that codes for a DNA mismatch repair (MMR) protein, MSH2, which forms a heterodimer with MSH6 to make the human MutSα mismatch repair complex. 3)MSH6 or mutS homolog 6 is a gene that codes for DNA mismatch repair protein Msh6 in the budding yeast Saccharomyces cerevisiae. The MSH6 protein is a member of the Mutator S (MutS) family of proteins that are involved in DNA damage repair. 4)Gene is one of the PMS2 gene family members which are found in clusters on chromosome 7. Human PMS2 related genes are located at bands 7p12, 7p13, 7q11, and 7q22. The protein forms a heterodimer with MLH1 and this complex interacts with MSH2 bound to mismatched bases.

Список литературы: 1) Walther A., Johnstone E., Swanton C., Midgley R., Tomlinson I., Kerr D. 2009. Генетические и прогностические маркеры при колоректальном раке. 2) Молекулярная биология колоректального рака в клинической практике. Молекулярная биология, 2015, том 49, № 4, с. 531-540. 3) Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при семейных вариантах колоректального рака. 4) Девита, Хеллман и Разенберг. Рак: принципы и практика в онкологии - 10-е издание.

Просмотров: 9
Мы в соцсетях
  • Facebook Basic Square
  • Twitter Basic Square
  • Google+ Basic Square
Напишите нам, если у вас возникли вопросы:
  • Vkontakte - Белый круг
  • Instagram - Белый круг
  • Facebook - Белый круг

Информация, представленная на сайте, несет ознакомительный характер и не является рекомендацией для лечения конкретного больного.

Тактика лечения определяется коллегиально врачами-онкологами.

Russia, Moscow

© 2017-2019 by V.Varvara